利巴韦林：儿童再发传染病治疗中的临床规范用药

舒赛男教授

儿童新发再发传染病是全球重要的公共卫生问题之一，因大部分病毒尚缺乏临床特效药，同时儿童有着其自身的特点，药物在儿童体内效应的药动学、药效学与成人并不完全相同。为进一步规范临床诊疗，加强儿科抗感染药物合理应用，近期本刊特邀我国儿科感染领域专家华中科技大学同济医学院附属同济医院舒赛男教授，请她就儿童新发再发传染病类型、诊疗及药物应用原则等问题进行了经验分享。

后疫情时代重新认识新发再发传染病的危害

新型冠状病毒大流行再次将全球目光聚焦于传染性疾病。生理性免疫功能相对低下的儿童是各种传染病的易感人群，其感染病原和临床表现都会呈现出与成人不同的特点，了解儿童新发再发传染病的特点及相关病原对儿童的危害，有助于针对性地采取防治措施，护卫儿童健康。新发传染病的概念起源于1992年，此概念包括两类疾病：一是新发生的传染病，由新种或新型病原微生物引发；二是重新发生的老传染病，是指已基本控制但因某些原因又重新流行的疾病；二者统称为新发再发传染病。

几种主要危害儿童的新发再发传染病包括：

1.新型冠状病毒感染：与成人病例相比，儿童新型冠状病毒感染患者症状相对轻、病例数相对少，这可能与疫情后学校封闭、症状轻微或无症状者未行病原学检测有关。但欧美儿童感染新型冠状病毒后出现多系统炎症综合征等重症表现值得关注。

2.肠道病毒感染：可以引起大家所熟知的手足口病，其重要的病原体之一为肠道病毒71型（enterovirus 71，EV71），在我们国家没有EV71疫苗之前，该病对儿童危害较大，因为其感染可能导致重症手足口病，甚至危及生命。2016年，我国上市了EV71型灭活疫苗。近年来，我国手足口病的EV71感染显著减少。此外，我们需要警惕肠道病毒D68型感染，2014年在加拿大和美国大规模暴发流行，导致儿童严重呼吸道疾病。虽然此类病例在我国尚未发现群体发病情况，但仍值得临床关注。

3.腺病毒感染：这是儿科医生曾经关注的热点，20世纪50～60年代曾在我国北方出现腺病毒肺炎流行，病死率为10%～15%，1965年《中华儿科杂志》围绕腺病毒出了一期专刊，之后逐渐转为低发散发，随着经济的发展，腺病毒貌似“偃旗息鼓”了，到2018—2019年，我国中部和南方地区暴发儿童重症腺病毒肺炎，腺病毒7型为主要流行株，儿童重症监护病房数据显示病死率高达15%，儿童重症腺病毒肺炎的再次流行是否与病毒变异导致其感染性和毒力增加相关，尚需进一步研究。但不难看出，在上述经济条件较发达地区，仍达到15%病死率，其危害性不容低估。

早期大剂量短程应用利巴韦林未见不良反应

肺炎是我国5岁以下儿童死亡的重要病因之一，4%～10%儿童社区获得性肺炎由腺病毒引起。在1958年冬季，我国华北和东北地区曾发生腺病毒肺炎大规模流行，病原学研究显示，以腺病毒3型和7型为主，二者约占90%，重症肺炎病死率高达33.6%。2018年冬至2019年，我国中部和南部地区出现腺病毒流行，刘沁等报道2014年5月至2019年4月湖南地区儿童腺病毒检出率，发现2019年腺病毒检出率达到历年的高峰，为24.75%。

舒教授指出：“通常情况下，如果患儿是普通上呼吸道感染，疾病是有自愈性的，但腺病毒7型所致儿童重症腺病毒肺炎的病死率较高，需要医生特别关注病原检测，同时早期使用具有广谱抗病毒效应的药物干预治疗。我们医院的一篇论著《儿童重症腺病毒肺炎的临床特征及高危因素分析》中提到，早期较大剂量利巴韦林联合综合疗法有助于改善儿童腺病毒感染预后。强调‘早期’是为了在疾病演变为重症程度时产生体内细胞因子风暴之前，就进行干预治疗。”

国外对于腺病毒感染可选择药物还有西多福韦，该药尚未在我国上市，在临床实际工作中积累的经验告诉我们，应早期识别重症腺病毒肺炎的征象，包括患儿出现持续高热、面色苍白、精神萎靡、嗜睡等，在病程早期使用大剂量利巴韦林治疗，具体给药方法：10 mg/（kg·次），每8小时1次，1～2天后改为常规剂量，即15 mg/（kg·d），大部分患儿在接受治疗后没有转为重症肺炎，同时没有观察到药物不良反应，患儿整体预后情况较好。

辩证看待利巴韦林临床应用价值

利巴韦林是一种人工合成的核苷类广谱抗病毒药，在临床投入使用多年，具有针对多种RNA和DNA病毒的抗病毒活性，包括正黏病毒、副黏病毒、布尼亚病毒、疱疹病毒、腺病毒、痘病毒和逆转录病毒等，在很多病毒感染性疾病中都可以使用，包括：（1）婴幼儿呼吸道合胞病毒所致的毛细支气管炎及肺炎的严重住院患者；（2）拉沙热（拉沙病毒）、流行性出血热（汉坦病毒）及其他出血热的治疗；（3）与干扰素一起用于丙型肝炎病毒感染的治疗，是DAA时代之前的临床主要治疗药物；（4）腺病毒肺炎；（5）手足口病，在我国2018版诊疗指南中指出，早期使用可有一定疗效。虽然目前已有肠道病毒EV-71疫苗，但是肠道病毒型别众多，没有特效药物，所以，临床上也可适用利巴韦林进行广谱抗病毒治疗。

除此之外，利巴韦林还用于治疗发热伴血小板减少综合征，此类疾病由蜱传播，在儿童中不太常见，临床表现以发热伴血小板减少为主要特征，少数患者病情较重且发展迅速，可因多脏器功能衰竭而死亡，总病死率达10.5%。病例多发生于4～10月，分布在我国山东、河南、湖北、辽宁等地区，韩国、日本、越南等邻国近年来病例报告也呈快速增长态势。

临床选择药物剂型也非常关键，利巴韦林注射液是非常重要的一类剂型。能够快速通过血液循环抵达病变部位；口服制剂通常用于病原明确，同时病情需要治疗但不严重的患者；气雾剂剂型其优势在于可以局部用药，灵活选择用药范围，包括能在口腔、鼻腔位置精准给药，尤其面对儿童和低龄患儿，喂食药物困难，此时为了增加患儿用药依从性可以选择使用气雾剂。

- 小结 -

病毒性疾病是危害儿童健康的一类重要疾病，随着我国三孩政策深入推进，儿童面对新发再发传染病的挑战依旧严峻，对于病毒的预防和治疗，人类手中的武器是有限的，疫苗可以作为“终极武器”，但疫苗研发过程往往道路漫长。药物是我们手中的一柄双刃剑，掌握适应证、治疗时机和药物的用法用量，就可以达到治疗疾病的同时回避不良反应的产生，未来可以围绕多子女家庭儿童预防性用药展开进一步研究探索。总之，正确认识药物不良反应，规范临床用药行为，促进儿童健康成长，是每一位儿科医生义不容辞的责任。