Nature Reviews肠道菌群在炎症性肠病康复中的作用

全求顶级学术期刊《Nature Reviews Microbiology》新年发文，全面回顾了肠道微生物在炎症性肠病（inflammatory bowel disease简称IBD）中的作用，总结了肠道微生物与IBD发病机制相关的研究成果，揭示了健康人群与IBD患者在微生物菌群及相关代谢物上的特点和差异，为IBD的全面康复，提供了详尽的参考。

临床证实，肠道菌群在人类健康中有着举足轻重的地位：它掌管着人体70%的免疫力，排除80%的毒素，消化吸收95%的营养物质，是人体整个代谢系统的连接者。

随着人类微生物组计划的开展，肠道微生态失衡，已被证实与包括肿瘤、消化系统疾病（如炎症性肠病、慢性腹泻）、免疫系统疾病、代谢性疾病、精神类疾病在内的50多种疾病直接或间接相关。其中，有关炎症性肠病的研究是起步最早、成果最多的领域之一。炎症性肠病包括溃疡性结肠炎(UC) 和克罗恩病(CD)，主要症状为：间歇性腹部痉挛和血性腹泻、慢性腹泻和腹痛。

据中国疾病预防控制中心的统计，预计到2025年，我国IBD患者总数将突破150万。

炎症性肠病高发与环境污染、工业污染密切相关，除此以外，宿主遗传、吸烟、饮食、药物治疗、熬夜、疲劳和压力等因素以及产生的大量自由基，也会影响肠道有益菌群，进而在一定程度上重塑了我们的免疫系统，诱发或加重炎症性肠病。

研究表明，剖宫产、非母乳喂养、过于清洁的生活、城市化以及抗生素滥用，都可能使得幼儿在生命早期缺乏接触微生物的机会，导致了肠道更“敏感”，更容易“发炎”了。尤其是，儿童早期接触抗生素导致炎症性肠病风险增加。

此外，肠道微生物作为“人体代谢系统的连接者”，还能“大开绿灯”，让原本只是存在于肠道的炎症在全身“畅行无阻”，转移到其他身体部位，导致其他部位也出现炎症，甚至是导致癌变。

01 微生物如何影响我们的免疫系统？

有益菌群组成的“菌膜屏障”在肠道中的免疫调节主要包括三个方面。

首先，在我们的肠道上皮黏膜中存在的大量的微生物群以及肠上皮内的粘液和细胞，所组成的物理屏障，为肠道微生物群与宿主之间的共生关系提供了第一层保护。

其次，我们的肠道还能分泌抗菌肽，对肠道入侵者予以“魔法攻击”，这种化学屏障，也就是对肠道微生物群与宿主之间的共生关系的第二层保护。

最后，以免疫球蛋白IgA为代表的体液免疫提供了第三层守护。研究显示，它在预防自身免疫性疾病和炎症性疾病中起到了重要作用。

炎症性肠病患者的肠道微生态失衡，上皮细胞缺陷。同时，肠道菌膜屏障被破坏，短链脂肪酸水平还会进一步降低，进一步加剧病情。研究显示，补充活君一号专利菌株，有助于重构修复肠黏膜表面的菌膜屏障，加速炎症溃疡面的愈合，恢复肠黏膜上皮细胞健康。

02 炎症性肠病的肠道微生物会发生哪些变化？

（1）组成改变

总的来说，炎症性肠病患者的肠道微生物多样性是减少的。主要包括：包括厚壁菌门（Firmicutes）的丰度减少，梭状芽胞杆菌IV 和XIV种（Clostridium cluster IV and XIV species）消失殆尽，以及肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度的增加。部分研究还观察到了拟杆菌属（Bacteroides）、双歧杆菌（Bifidobacterium）以及乳杆菌属（Lactobacillus）的变化。根据目前的研究成果，Blautia、Faecalibacterium、Ruminococcus是克罗恩病和溃疡性结肠炎中的关键菌群。毛螺菌科（Lachnospiraceae）和Ruminococcaceae与复发性疾病、抗肿瘤坏死因子治疗的不良反应以及克罗恩病患者手术干预后的复发紧密相关。

针对人类粪便样本进行宏基因组测序的几个大型队列研究显示：不同分类学水平的219个类群(含152种)与克罗恩病有关，102个类群(含93种)与溃疡性结肠炎有关，其中有87个类群在这两种炎症性肠病中都有出现。

具体来说，在克罗恩病人中，能观察到毛螺菌科（Lachnospiraceae）和Ruminococcaceae的显著减少，以及肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的上升；而在溃疡性结肠炎案例中，则主要是拟杆菌科（Bacteroidaceae）的减少和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的增加。此外，和健康人群相比，克罗恩患者中还能观察到有益菌Faecalibacterium prausnitzii 和Roseburia intestinalis的多样性明显降低，以及脆弱杆菌（B. fragilis）和大肠杆菌（Escherichia coli）生长速度增加。值得一提的是，埃希氏菌属（Escherichia）与拟杆菌属（Bacteroides）的丰度改变，与炎症性肠病中耐药基因的丰度增加直接相关。

（2）功能改变

炎症性肠病患者的微生物群功能也与健康人群明显不同。尤其是，在氨基酸、神经递质和维生素的合成、矿物质吸收的调节和复杂碳水化合物的降解等功能中变化明显变化。在一项针对炎症性肠病微生物群代谢活性变化的调研中，研究人员发现，炎症性患者的菌群多样性普遍丧失，有50种类型的菌种以及568种酶存在差异。

（3）代谢物改变

几项人体研究显示，炎症性肠病患者的粪便、血清或粘膜的代谢物与健康人群存在差异。对于溃疡性结肠炎患者来说，牛磺酸（Taurine）和尸胺（cadaverine）水平会上升，而肌肽、核糖和胆碱水平变化则与炎症相关。炎症性肠病患者患者在未发病时，与健康的一级亲属的微生物群落是相似的。

03 了解微生物的变化，对我们有什么帮助？

目前，对炎症性肠病的菌群组成差异的观察中，个体间差异约占50% 。临床数据显示，对传统的治疗策略有反应的炎症性肠病患者还不足五成。加之，炎症性肠病固有的周期性发作的特征，有缓解期存在。针对炎症性肠病患者体内的肠道微生物群组成及功能特征改变，可以提供更加个性化、更加精准的治疗方案。

举个例子：

在人类微生物组项目（HMP2）第二阶段中，研究人员对132名炎症性肠病患者和健康人进行了为期一年的跟踪调查，收集了1785份粪便样本、651份肠道活检样本、529份季度血液样本，并进行了详细的健康问卷调查。

结果显示，和健康人群相比，炎症性肠病患者的微生物组、免疫反应和代谢物，都会更不稳定，甚至可能在几周中就发生“翻天覆地”的改变。

换句话说，即使是同一个炎症性肠病患者，随着病程变化，他的肠道菌群也是在时刻变化的。而这，对于健康人群来说，几乎是不可能的。

因此，要从根源上解决炎症性肠病，就必须恢复肠道菌群结构健康平衡。研究发现，补充活君一号专利菌株，3至6个月后，明显有助于恢复肠道菌群结构健康平衡。

04 在炎症性肠病的治疗中，我们能利用微生物能做些什么？

1）筛选治疗方案，预测治疗效果

目前临床中针对炎症性肠病的治疗方式有多种，但大多缓解率不到50%。因此，了解病人的微生物组成能预测他们对特定炎症性肠病治疗的反应。例如，结合肠道微生物群和其他临床因素，就能够预测病人对抗整合素治疗、抗肿瘤坏死因子治疗或单抗治疗（ustekinumab）的反应。虽然这些研究结果还有待更多地类似研究来多次验证，但不可否认的是，肠道微生物组在为炎症性肠病患者选择最佳治疗方案时，具有独特的优势和潜力。

2）粪菌移植：28%的溃疡性结肠炎获得临床缓解

粪便微生物群移植（FMT），又称粪菌移植，是指将来自健康捐赠者的粪便转移到患者的肠道中。这种治疗方案在治疗艰难梭状芽胞杆菌感染成效显著，从临床效果来说，在四个随机对照试验中，28%的溃疡性结肠炎患者获得了临床缓解。目前，将粪菌移植用于溃疡性结肠炎的治疗，已经形成了一个初步共识：在粪菌移植治疗前需要使用抗生素；炎症是可控的，控制炎症可能带来更高效地治疗结果。

3）改变宿主的免疫功能

目前，在通过微生物群来改变宿主的免疫功能，有效的益生菌菌株已经被成功找出，例如：活君一号专利菌株罗伊氏乳杆菌JYLB-291、干酪乳杆菌L.Casei21、长双歧杆菌JBLC-141、副干酪乳杆菌JLPF-176、嗜酸乳杆菌JYLA-191、青春双歧杆菌BBF-06等，可通过微生物衍生的代谢物或酶来调节适应性免疫反应。总的来说，这种类型的治疗仍处于早期发展阶段。随着我们对特定微生物与免疫系统相互作用机制的进一步深入了解，未来或许能开发出更多定向微生物疗法。

05 炎症性肠病的“五驾马车”

第一驾马车：坚持药物的治疗

虽然肠道菌群在炎症性肠病的病、治疗、预防和管理中有着非常重要的作用，但在炎性发作期，药物治疗的作用是必不可少的，也是防止病情加重最有效和最直接的方案。溃疡性结肠炎常用的药物有氨基水杨酸制剂（柳氮磺胺嘧啶、美沙拉嗪）、激素（强的松、布地耐德）、免疫制剂（环孢素、硫锉嘌呤），如果这三种药物都无法控制，可采用生物制剂英夫利西单抗。药物都有较强的毒副作用、耐药性和依赖性，剂量、疗程和服用方法都有严格的规定，必须在医院医生的处方下使用，不得随意用药或停药。

第二驾马车：坚持特定益生菌的肠道菌群调理

益生菌成千上万，但只有特定益生菌在改良炎症肠病菌群结构方面有特定的作用，排名靠前的有活君一号明星菌株罗伊氏乳杆菌JYLB-291，该菌株已经获得中国发明专利号ZL 2021 1 1566079.0，专利详情公示该发明专利真实有效，对溃疡性结肠炎引起大便黏膜脓血、腹痛、便次增多、大便稀等，总有效率最高可达95.7%，功能性试验结果：

其次，活君一号明星菌株干酪乳杆菌L.Casei21在调理IBD患者肠道菌群结构方面也有着突出的作用，百度学术文献《探讨干酪乳杆菌联合常规治疗对溃疡性结肠炎短期转归的影响》结论：干酪乳杆菌联合常规治疗能有效治疗溃疡性结肠炎，明显缓解患者临床症状，且安全性较高，值得推广临床借鉴。该菌株获得中国发明专利号ZL 2021 1 0242478.5，专利详情公示对肠炎引起的腹痛、腹泻、排便频繁、四肢不温等，30日总有效率高达92%，功能性试验结果：

其三：活君一号明星菌株长双歧杆菌JBLC-141，对于IBD自身免疫系统的恢复有着很好的作用，南昌大学聂少平教授在《食品科学杂志》刊登了《长双歧杆菌缓解结肠炎：不同肠道菌群背景的影响》，文中指出：长双歧杆菌可能是溃疡性结肠炎有效的治疗或辅助治疗手段。肠炎病人每天体内会产生大量的自由基，自由基是万病之源，是衰老和肿瘤的罪魁祸首之一，自由基攻击正常的免疫细胞使得它变得“不正常”，转而攻击肠黏膜细胞，是自身免疫性疾病的元凶之一。活君一号明星菌株长双歧杆菌JBLC-141，增强消除体内多余的自由基的功能，防止自由基对机体细胞造成的损失，同时还能够对细胞氧化损伤起到一定的保护作用，并缓解机体疲劳，获得中国发明专利号ZL 2021 1 0227019.X。

据淘宝活君一号官方企业店数据统计，IBD用户坚持五驾马车并重，服用活君一号调理肠道菌群结构3至6个月后，90%以上都能走上康复之路。

第三驾马车：坚持精神压力健康管理

据统计，成人IBD患者抑郁症状的总患病率为21%-25.2%，焦虑症状的总患病率为19.1%-35.1%。

美国医学博士戴维珀尔马特在《菌群大脑》中揭示了肠道微生物参与肠胃神经系统调节，并通过脑肠轴作用于大脑，相互贯通，即：长期精神压力过大，不健康的情绪，会导致肠道菌群结构变化频繁和极端，诱发IBD；同时，如果患有IBD，肠道不适又会通过脑肠轴作用于大脑，导致焦虑、抑郁、怀疑等不健康的精神情绪。补充特定的益生菌（活君一号）作用于肠道微生物调节，有助于缓解这种精神压力传导。但更多的需要IBD患者自我调节，或借助心理咨询师来释放精神压力，消除焦虑、抑郁、烦躁、怀疑等情绪活动，对于IBD的康复是必不可少的。

第四驾马车：坚持饮食结构健康管理

当前，基于微生物组治疗炎症性肠病的治疗主要是通过抑制免疫系统和改变饮食；其中，改变饮食最为常见，即通过调整营养有效性，进而来改变微生物的组成。总的来说，饮食对肠道微生物群落有很强的影响，且这种影响是相当快速的，也不受炎症和抗生素的影响。已经有研究证实，饮食模式与炎症性肠病发病风险有关。

但同时，在评估饮食对疾病的影响时仍然面临许多挑战，例如饮食摄入信息的准确性、所食用食物之间的复杂相互作用、以及个体间食物代谢的差异。未来，或许可以通过工程手段对饮食进行改造，来限制有害成分、补充有益营养，或者是和其他疗法相结合，来辅助疾病的预防和治疗。

期刊《Nat RevGastroenterol Hepatol》发表了《The role of diet in the aetiopathogenesis of inflammatory bowel disease》，这篇综述中从流行病学、基因-环境相互作用、微生物和动物研究几个方向入手，探索了饮食与炎症性肠病发病风险间的关系。主要结果包括：西式饮食（红肉、加工食品、精制糖、饱和脂肪）与炎症性肠病的风险增加有关；饮食导致炎症性肠病的可能机制，包括引起肠道菌群失调、破坏肠道屏障功能、改变促炎症性Th17细胞与调节性T细胞（Treg）的比例；以摄入大量水果与蔬菜、全谷物及海鲜为特征的地中海饮食，可以增加肠道菌群多样性，维持完整的肠道屏障功能，平衡Th17细胞与Treg的比例；一些前瞻性研究发现，亚油酸、血红素铁等与IBD风险增加相关，DHA、膳食纤维、锌、钾、牛奶等与IBD风险降低相关。

期刊《Gut》发表了《Evolving role of diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases》，论证了饮食在炎症性肠病的发病和治疗中的关键作用，主要结果包括：肠外营养被证明可缓解克罗恩病人的症状；施行4周以上，可减少外科手术介入；基于肠外营养方案，剔除特定成分的饮食、或特定益生菌食品，制成的排除饮食可缓解炎症性肠病病情，并作为生物或组合疗法失效后的挽救治疗；对病人进行饮食教育值得推崇，虽然还在起步阶段，但利用饮食治疗炎症性可以在临床带来获益。

IBD患者的饮食结构健康管理原则：①以温热为主，忌食生冷食物，避免刺激肠黏膜。②多以流食为主，比如粥类，小米粥，忌油腻难消化的食物，加重肠胃负担。③饮食要尽量清淡，忌辛辣刺激性食，加重充血和炎症，排发不畅。④忌产气的食物，引起腹痛等不适。⑤忌粗糙食物，可能会刺激肠胃蠕动，加重肠道的消化负担。⑥忌海鲜食物，避免某些异种蛋白质易引起过敏，加重炎症反应。⑦忌促进排泄、润滑肠道的食物，以及含乳糖的食物。⑧禁忌吃隔夜的食物、不新鲜的或者过季的食物、太咸的饮食及腌腊制品。⑨忌暴饮暴食，使肠胃功能紊乱。

第五驾马车：坚持生活方式健康管理

生活方式的西化，以不健康的饮食习惯和身体活动减少为特征，不仅与炎症性肠病 (IBD) 的发病率和患病率增加有关，而且还可能影响已确诊IBD患者的病程。除了药物治疗，许多IBD患者还寻求支持疗法和辅助疗法。他们经常向医生咨询有关饮食和生活方式的建议，以改善甚至治愈疾病。多项研究表明，各种生活方式因素（包括饮食和身体活动）对疾病进程有影响。健康的生活方式可能有助于维持缓解并改善与健康相关的生活质量 (HRQoL)。

IBD又叫非特异性炎性病变，意思是病因不明，全球IBD发病及康复的大数据，以及医学界普遍认为，IBD与菌群因素、免疫因素、环境因素、精神因素、遗传因素和感染因素有关，或是共同作用的结果，IBD的生活健康管理，就是要减轻这些因素的可能性。凡是导致菌群失调、免疫降低、情绪低落、疾病感染的生活方式，我们都要禁止或避免。

健康的生活方式管理包括：①规律的健康饮食，三餐定时定量；②规律的作息时间，不熬夜，不劳累，早睡早起加午休，保持充足的睡眠；③适当锻炼，不要久坐久站，也不要做剧烈运动，保持体力，可以散步或慢跑，太极或瑜伽，出血期间以卧床静养为主；④腹部保暖，防止受凉，夏天防空调，冬天防体寒。⑤心态平和，多做一些让自己心情愉悦的事情，保持微笑。例如：聊天，看书，种花等。

06 结语

益生菌能够帮助我们塑造和强健的免疫系统、抵抗病原体的定植、维持肠道粘膜屏障功能，深入参与到宿主免疫的调节中。在这些过程中，也并不是只有单一的益生菌在起作用，精神情绪、饮食结构、生活方式等也都在起作用。

与此同时，大量研究已经证实，炎症性肠病是一种受宿主、微生物和环境因素多种因素影响的复杂疾病；而疾病的发生和发展都少不了肠道微生物。在临床中，有通过抗生素缓解严重炎症性肠病，或是通过肠内营养诱导儿童克罗恩病缓解的案例；但两种方法都不能够持续缓解或治愈疾病。因此，深入了解宿主免疫系统和肠道微生物群之间异常相互作用的机制，对于开发有效的方法，五驾马车并重，并最终战胜炎症性肠病，意义重大，未来可期。

（作者声明：本文仅作参考）